【輝瑞新案例】提高24%，連續(xù)流制備有固體參與的消炎藥！

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一、背景介紹

CRA-680是治療炎癥疾病的有前景的藥物。它主要治療以Th2細胞（CRTH2）上表達的趨化劑受體同源分子為靶點的炎癥。

其合成通常是以化合物碘吲哚（化合物3，圖1）和硼酸異喹諾酮酯（化合物4，圖1）經(jīng)Suzuki – Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物（化學(xué)物2，圖1），經(jīng)水解后獲得。其中偶聯(lián)反應(yīng)在經(jīng)過多種條件篩選后，以Pd₂(dba)₃, tBu₃P·HBF₄, K₃PO₄，正丁醇以及水體系可獲得較高收率。

該反應(yīng)物料是一種三相混合物。包括兩種液體，除了作為固相存在的不溶性催化劑外，這兩種液相僅部分可混溶。反應(yīng)需要非?？焖俚姆磻?yīng)加熱和混合，這在釜式工藝中很難實現(xiàn)。

釜式小試中還發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)需在加完物料后快速地升溫至70℃，其HPLC含量可達90%以上。進一步放大該偶聯(lián)反應(yīng)至公斤級以上，特意選用加熱速度更快的蒸汽釜，最終收率僅有56%。通過HPLC分析，其中雜質(zhì)5和雜質(zhì)6較多，同時含有一些其他雜質(zhì)，如雜質(zhì)7，8，9。

圖1.CRA-680的合成反應(yīng)

放大實驗的失敗促使作者對偶聯(lián)反應(yīng)進行了一次全面的重復(fù)實驗，如下表所示，結(jié)果表明：

• 反應(yīng)底物3和4在該催化劑及溶劑體系下，其穩(wěn)定性都大大降低；

• 稍長時間的放置，均會發(fā)生明顯地降解；

• 該反應(yīng)須在反應(yīng)底物迅速混合，快速升溫的情況下，才能達到較好的反應(yīng)效果，如下表中的B4、B8和C2。

表1：釜式工藝下工藝參數(shù)的篩選

上述實驗結(jié)果表明，傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器不適合該反應(yīng)的放大。美國輝瑞公司研發(fā)部的科學(xué)家，將目光轉(zhuǎn)向了連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)，希望借助于連續(xù)流反應(yīng)器技術(shù)高效傳質(zhì)和換熱特點以及易于放大的特性，獲得較好收率。

該研究發(fā)表在2022年11月的Org. Process Res. Dev. 上。

二、連續(xù)流工藝研究

圖2. 連續(xù)流工藝流程圖

如上圖所示：作者首先將該反應(yīng)中的底物分為兩股物料，并對其穩(wěn)定性進行了測試。

圖3.A的熱穩(wěn)定性測試

圖4.反應(yīng)混合液的熱穩(wěn)定性測試

1. 進料方式及背壓

通過進料泵將兩股物料先泵至靜態(tài)混合器中，然后輸送至反應(yīng)器中進行反應(yīng)?？紤]到反應(yīng)的溫度較為接近正丁醇與水形成的共沸物沸點，因此后端進行了背壓處理。反應(yīng)物料經(jīng)背壓閥出口，進入接收容器，取樣進行檢測。

2. 連續(xù)流工藝條件篩選

對反應(yīng)溫度、物料流速、物料配比等因素進行篩選后，最終確定物料A流速120 ml/min，物料B流速40 ml/min，反應(yīng)溫度78℃，反應(yīng)停留時間1.5 mins，即可獲得底物3（100%轉(zhuǎn)化），獲得產(chǎn)物2 HPLC大于90%含量。

3. 連續(xù)流工藝與釜式放大工藝的比較

在此條件下，作者進行了kg級放大，連續(xù)運行約115分鐘，起始原料輸入1.6公斤化合物3。收集反應(yīng)液，HPLC收率達91%，分離產(chǎn)物收率達80%。

表2. 連續(xù)流工藝與釜式放大工藝的比較

三、研究小結(jié)

【編者語】

Suzuki – Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)是研究者經(jīng)常用于構(gòu)建C—C鍵的優(yōu)先選擇，但是該類型反應(yīng)有如下需要注意的方面：

• 反應(yīng)對氧氣敏感，溶劑中溶解的少量氧氣也可能導(dǎo)致硼酸自身偶聯(lián)副產(chǎn)物的生成；所以要求反應(yīng)設(shè)備密閉性要好，并通入惰性氣體保護；

• 反應(yīng)必須在堿存在下才能進行。但是堿性條件下，一些手性底物可能會發(fā)生消旋，或者發(fā)生羥醛縮合副反應(yīng)。故對放反應(yīng)物、溶劑和配體都要求精確控制用量。而且快速傳質(zhì)和換熱有利于正反應(yīng)的進行，減少副產(chǎn)物產(chǎn)生；

• 有固體參與的多相反應(yīng)，連續(xù)流技術(shù)可以很好地解決傳質(zhì)、換熱和放大的難題；

• 正如作者所考慮的，微通道反應(yīng)非常適合此類反應(yīng)。康寧反應(yīng)器無縫放大的優(yōu)勢更有利于此類反應(yīng)的工業(yè)化生產(chǎn)。歡迎您撥關(guān)注“康寧反應(yīng)器技術(shù)"微信公眾號聯(lián)系康寧公司了解工藝開發(fā)或工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻：Res. Dev. 2022, 26, 12, 3283–3289